Thuốc điều trị bệnh tiểu đường

Insulin tác dụng nhanh, gồm lispro và aspart, được hấp thụ nhanh, bởi vì đảo ngược của một cặp axit amin ngăn cản phân tử insulinliên kết thành dimer và polymer. Thuốc bắt đầu giảm glucose huyết tương thường trong 15 phút nhưng có thời gian tác dụng ngắn (< 4 giờ). Các insulin này sử dụng tốt nhất cho bữa ăn để kiểm soát đỉnh glucose huyết tương sau ăn. Insulin thông thường dạng hít là insulin tác dụng nhanh được sử dụng với bữa ăn. Nó có tác dụng khởi phát nhanh hơn một chút so với insulin tác dụng nhanh được tiêm dưới da nhưng liều lượng kém linh hoạt hơn và cần phải kiểm tra phổi định kỳ.

Insulin thông thường khởi phát chậm hơn (30 đến 60 phút) so với lispro và aspart nhưng kéo dài hơn (6 đến 8 giờ). Đây là dạng insulin duy nhất sử dụng đường tĩnh mạch.

Các loại insulin tác dụng trung bình bao gồm insulin isophane (protamine trung tính Hagedorn, hoặc NPH) và U-500 thường xuyên. Sự bắt đầu tác dụng của insulin isophane là sau khi tiêm khoảng 2 giờ; hiệu quả cao nhất là sau khi tiêm 4 đến 12 giờ, và thời gian tác dụng là 18 đến 26 giờ. Insulin thông thường đậm đặc U-500 có đỉnh và thời gian tác dụng tương tự (đỉnh 4 đến 8 giờ; thời gian từ 13 đến 24 giờ) và có thể được dùng liều 2 đến 3 lần mỗi ngày.

Các loại insulin tác dụng kéo dài, chẳng hạn như insulin glargine, insulin detemir và insulin glargine U-300, không giống như insulin isophane, không có đỉnh tác dụng rõ rệt và mang lại tác dụng cơ bản ổn định trong 24 giờ. Insulin degludec (insulin tác dụng kéo dài khác) có thời gian tác dụng kéo dài hơn 40 giờ. Thuốc được tiêm hàng ngày, và mặc dù cần 3 ngày để đạt được trạng thái ổn định, thời gian dùng thuốc ít cứng nhắc hơn.

Phối hợp của insulin isophane và insulin thông thường cũng như insulin lispro và lispro protamine (một dạng lispro được biến đổi để có tác dụng giống như insulin isophane) có bán trên thị trường ở dạng chế phẩm trộn sẵn (xem bảng Khởi phát, đạt đỉnh và thời gian tác dụng của các chế phẩm Insulin người). Các công thức bào chế trộn sẵn khác bao gồm aspart protamine (một dạng aspart được biến đổi để hoạt động giống insulin isophane) với insulin aspart và công thức bào chế của degludec và aspart được trộn sẵn.

Dạng insulin khác nhau có thể được hút vào ống tiêm giống nhau để tiêm nhưng không nên trộn sẵn trong lọ ngoại trừ nhà sản xuất. Đôi khi, trộn insulin có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu insulin, tạo ra sự thay đổi tác dụng và kiểm soát đường huyết ít tiên lượng được hơn, đặc biệt nếu trộn > 1 giờ trước khi sử dụng. Insulin glargine không trộn với bất kỳ insulin nào khác.

Nhiều bút nạp sẵn insulin được chấp nhận để thay thế lọ và bơm tiêm. Bút insulin có thể thuận tiện hơn khi sử dụng xa nhà và thích hợp với bệnh nhân hạn chế thị lực hoặc sự khéo léo. Các dụng cụ tự tiêm thuốc (để sử dụng với bơm) có thể hữu ích cho bệnh nhân thường xuyên sợ bị tiêm, và bơm tiêm phóng đại được chấp nhận sử dụng cho bệnh nhân có thị lực kém. Bút tiêm và nắp bút tiêm insulin “thông minh” hoặc “được kết nối” giao tiếp với ứng dụng điện thoại thông minh để theo dõi lượng insulin đã sử dụng và đưa ra khuyến nghị về liều lượng.

Lispro, aspart, or regular insulin cũng có thể sử dụng cho bơm insulin liên tục (1). Ở những người bị kháng insulin, đôi khi sử dụng U500 nồng độ cao hơn. Bơm truyền insulin dưới da liên tục có thể loại bỏ việc cần tiêm nhiều mũi insulin hàng ngày, và tạo sự linh hoạt nhất trong thời gian bữa ăn, và giảm đáng kể sự biến đổi nồng độ glucose. Nhược điểm bao gồm chi phí, lỗi cơ học dẫn đến sự gián đoạn cung cấp insulin, và bất tiện đeo thiết bị bên ngoài. Tự theo dõi thường xuyên, cẩn thận và chú ý tới chức năng của bơm là cần thiết để sử dụng bơm insulin an toàn và hiệu quả.

Liệu pháp bơm tiêm điện tăng cường cảm biến là việc sử dụng theo dõi đường huyết liên tục (CGM) kết hợp với bơm tiêm điện insulin. Hiện có một số hệ thống, trong đó dữ liệu cảm biến glucose được truyền tới bơm tiêm điện insulin và thuật toán điều chỉnh việc cung cấp insulin qua bơm tiêm điện. Các hệ thống có thuật toán “dung dịch glucose thấp” có thể ngừng phân phối insulin khi cảm biến phát hiện lượng glucose thấp hoặc được dự đoán là sẽ xuống thấp.

Hệ thống phân phối insulin vòng kín lai hoặc hệ thống phân phối insulin tự động (AID) là những hệ thống phức tạp hơn, trong đó thuật toán tính toán và điều chỉnh liều insulin cơ bản dựa trên đầu vào cảm biến CGM, sau đó được phân phối bằng bơm tiêm điện insulin có kết nối (2).

Các hệ thống có sẵn vẫn yêu cầu đầu vào của người dùng đối với liều tấn công trước bữa ăn. Có một số hệ thống “vòng lặp hoàn toàn khép kín” đang được nghiên cứu, trong đó bơm tiêm điện tự động tính toán cả liều insulin cơ bản và liều tấn công mà không cần hoặc rất ít thông tin đầu vào từ người dùng. Gần đây, một hệ thống vòng lặp khép kín mới sử dụng thông báo về bữa ăn thay vì tính lượng carbohydrate đã được phát triển.

Biến chứng phổ biến nhất là

• Hạ đường huyết

Biến chứng không thường gặp gồm

• Hạ kali máu

• Phản ứng dị ứng tại chỗ

• Dị ứng vị trí tiêm

• Phì đại hoặc teo mỡ cục bộ

• Kháng thể kháng –insulin lưu hành

Hạ đường huyết là biến chứng phổ biến nhất của biến chứng điều trị insulin, xuất hiện thường hơn ở bệnh nhân cố gắng kiểm soát glucose chặt chẽ và tiếp cận mức đường huyết gần bằng không hoặc khi đường huyết không được theo dõi thích hợp. Triệu chứng hạ đường huyết nhẹ hoặc trung bình gồm đau đầu, toát mồ hôi, hồi hộp, lâng lâng, nhìn mờ, kích thích và lẫn lộn. Các triệu chứng của hạ đường huyết nặng hơn bao gồm co giật và mất ý thức. Ở những bệnh nhân cao tuổi, hạ đường huyết có thể gây ra các triệu chứng giống như đột quỵ như mất ngôn ngữ hoặc liệt nửa người và có nhiều khả năng dẫn đến đột quỵ, nhồi máu cơ tim và đột tử.

Bệnh nhân nên được chỉ dẫn để nhận biết các triệu chứng của hạ đường huyết. Bệnh nhân mắc đái tháo đường loại 1 thời gian dài có thể có cơn hạ đường huyết không nhận biết vì chúng không còn gặp các triệu chứng tự động (hạ đường huyết không nhận biết).

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng insulin hoặc thuốc hạ đường huyết (ví dụ: sulfonylurea), nồng độ đường huyết < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L) được coi là hạ đường huyết và cần được điều trị để tránh mức đường huyết giảm thêm và các hậu quả của hạ đường huyết. Các triệu chứng của hạ đường huyết thường xảy ra nhanh với việc tiêu thụ đường.

Hạ đường huyết được điều trị bằng cách sử dụng một dạng đường (đường uống hoặc đường sucrose hoặc dextrose đường tĩnh mạch) và/hoặc glucagon hoặc dasiglucagon. Bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết nên được cung cấp glucagon hoặc dasiglucagon ở nhà và những nơi khác, đồng thời các thành viên trong gia đình và những người đáng tin cậy nên được hướng dẫn cách xử trí các trường hợp hạ đường huyết khẩn cấp.

Tăng đường huyết có thể là do liều insulin trước khi đi ngủ quá cao, có thể làm giảm lượng đường và kích thích phản ứng điều hòa, dẫn đến tăng đường huyết vào buổi sáng (hiện tượng Somogyi). Một nguyên nhân phổ biến hơn của tăng đường huyết buổi sáng không giải thích được, tuy nhiên, là sự gia tăng hormone tăng trưởng buổi sáng sớm (hiện tượng bình minh). Trong trường hợp này, liiều insulin buổi tối nên tăng, thay đổi chế phẩm tác dụng kéo dài hoặc tiêm muộn hơn.

Hạ kali máu có thể gây ra bởi chuyển kali vào nội bào vì insulin-kích thích bơm Na-Ka, nhưng không thường gặp. Hạ Kali máu thường xảy ra hơn ở các cơ sở chăm sóc bệnh giai đoạn cấp tính khi lượng kali dự trữ trong cơ thể có thể bị cạn kiệt và phải sử dụng insulin đường tĩnh mạch.

Dị ứng tại chỗ ở vị trí tiêm insulin thường hiếm, đặc biệt với sử dụng insulin trên người, nhưng vẫn có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị dị ứng latex vì mủ cao su tự nhiên có trong nắp đậy lọ. Thuốc có thể gây ra đau tức thời hoặc bỏng, sau đó là ban đỏ, ngứa, và sẩn cứng – sau này đôi khi vẫn còn dai dẳng trong nhiều ngày. Hầu hết các phản ứng tự nhiên biến mất sau nhiều tuần tiêm liên tục và không cần điều trị cụ thể, mặc dù thuốc kháng histamine có thể giúp giảm triệu chứng.

Dị ứng toàn thân rất hiếm với insulins người nhưng có thể xuất hiện khi tái khởi trị insulin sau khi thất bại. Các triệu chứng phát triển từ 30 phút đến 2 giờ sau khi tiêm và bao gồm nổi mề đay, phù mạch, ngứa, co thắt phế quản và sốc phản vệ. Điều trị bằng thuốc kháng histamin thường đủ, nhưng epinephrine và glucocorticoids tĩnh mạch có thể cần thiết. Nếu điều trị insulin cần thiết sau khi có phản ứng dị ứng toàn thân, test nẩy da với chế phẩm insulin tinh khuyết và khử khuẩn nên thực hiện.

Phì đại mỡ cục bộ, hoặc phì đại mỡ, là một phản ứng phổ biến do tác dụng tạo mỡ của insulin. Phì đại mỡ có thể dẫn đến sự thay đổi hấp thu insulin và có thể tránh được bằng cách luân phiên các vị trí tiêm.

Teo mỡ, mất mô mỡ dưới da, được cho là do phản ứng miễn dịch với một thành phần của chế phẩm insulin. Tình trạng này trở nên rất hiếm khi sử dụng insulin ở người và có thể được điều trị bằng corticosteroid.

Kháng thể kháng insulin trong tuần hoàn là nguyên nhân rất hiếm gặp gây kháng insulin ở bệnh nhân dùng insulin động vật và đôi khi ở những người dùng insulin người và tương tự. Tình trạng kháng insulin do kháng thể kháng insulin lưu hành đôi khi có thể được điều trị bằng cách thay đổi chế phẩm insulin (ví dụ: từ insulin động vật sang insulin người) và bằng cách sử dụng corticosteroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch và đôi khi là lọc huyết tương nếu cần thiết.

Các chế độ điều trị từ hai lần/ngày hỗn hợp chia nhỏ (ví dụ: chia nhỏ liều insulins tác dụng nhanh và trung gian đến các chế độ cơ bản-liều lượng sinh lý nhiều hơn sử dụng nhiều lần tiêm hàng ngày (ví dụ, một liều [cơ bản] cố định duy nhất của tác dụng kéo dài và thay đổi [bolus] liều insulin tác dụng nhanh hoặc bơm insulin.

Điều trị chuyên sâu, được định nghĩa là theo dõi glucose ≥ 4 lần/ngày và ≥ 3 lần tiêm/ngày hoặc truyền insulin liên tục, hiệu quả hơn điều trị thông thường (1 đến 2 lần tiêm insulin mỗi ngày có hoặc không theo dõi) để ngăn ngừa bệnh võng mạc tiểu đường, bệnh thận và bệnh thần kinh. Tuy nhiên, điều trị tích cực có thể dẫn đến các cơn hạ đường huyết thường xuyên hơn và tăng cân và hiệu quả hơn chỉ ở bệnh nhân có khả năng và sẵn sàng đóng vai trò tích cực trong việc tự chăm sóc bản thân.

Thông thường, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường loại 1 có thể bắt đầu tổng liều từ 0,2 đến 0,8 đơn vị insulin/kg/ngày. Bệnh nhân béo phì có thể cần liều cao hơn. Điều trị thay thế sinh lý cần phải cho 40 đến 60% liều insulin hàng ngày cho thuốc tác dụng trung gian hoặc tác dụng kéo dài để cho nhu cầu nền, với phần còn lại cho thuốc tác dụng nhanh hoặc ngắn để giải quyết tăng sau ăn. Cách tiếp cận này hiệu quả nhât khi liều insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn được điều chỉnh cho glucose máu trước ăn và thành phần bữa ăn được dự đoán.

Hệ số điều chỉnh, cũng được biết như là hệ số nhạy insulin, là số lượng mà 1 đơn vị insulin sẽ làm giảm nồng độ glucose máu sau 2 đến 4 giờ; hệ số này thường đươc tính bằng sử dụng ” quy tắc 1800 ” khi insulin tác dụng nhanh được sử dụng để điều chỉnh (1800/tổng liều insulin trong ngày). Đối với insulin regular, sử dụng “quy tắc 1500 rule”. Liều điều chỉnh (nồng độ glucose hiện tại – nồng độ glucose mục tiêu/hệ số điều chỉnh) là liều của insulin sẽ làm giảm nồng độ glucose máu tới khoảng mục tiêu. Liều điều chỉnh này có thể bổ sung cho insulin trước ăn và được tính cho số lượng carbonhydrate trong một bữa ăn, sử dụng tỉ lệ carbohydrate insulin (CIR). CIR thường được tính bằng sử dụng “quy tắc 500” (500/tổng liều hàng ngày).

Để minh họa cách tính liều ăn trưa, hãy giả định như sau:

• Glucose đầu ngón tay trước ăn: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Tổng liều insulin hàng ngày: 30 đơn vị insulin cơ bản + 10 đơn vị insulin tấn công mỗi bữa = tổng cộng 60 đơn vị, hàng ngày

• Hệ số điều chỉnh (hệ số nhạy insulin): 1800/60 = 30 mg/dL/đơn vị (1,7 mEq/L/đơn vị hoặc 1,7 mmol/L)

• Hàm lượng carbohydrate ước tính của bữa ăn sắp tới: 50 g

• Carbohydrate:insulin (CIR): 500/60 = 8:1

• Mục tiêu glucose: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Liều insulin trong bữa ăn = 50 g carbohydrate chia cho 8 g/đơn vị insulin = 6 đơn vị

Liều hiệu chỉnh = (240 mg/dL – 120 mg/dL)/30 hệ số hiệu chỉnh = 4 đơn vị ([13,3 mmol/L – 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Tổng liều trước bữa ăn này = liều trong bữa ăn + liều điều chỉnh = 6 + 4 = 10 đơn vị insulin tác dụng nhanh

Các chế độ sinh lý như vậy cho phép tự do hơn trong lối sống vì bệnh nhân có thể bỏ qua hoặc thay đổi thời gian các bữa ăn và duy trì đường huyết. Những khuyến nghị này là để bắt đầu điều trị; sau đó, việc lựa chọn phác đồ thường phụ thuộc vào phản ứng sinh lý và sở thích của bệnh nhân và bác sĩ. Tỷ số carbohydrate cho insulin(CIR) và hệ số nhạy insulin cần được tùy chỉnh dựa theo bệnh nhân đáp ứng với liều insulin. Điều chỉnh này đòi hỏi phải làm việc chặt chẽ với một chuyên gia về đái tháo đường.

Phác đồ cho đái tháo đường loại 2 cũng đa dạng. Ở nhiều bệnh nhân, nồng độ glucose được kiểm soát thỏa đáng bằng thay đổi lối sống và thuốc hạ đường huyết không phải insulin, nhưng nên bổ sung insulin khi glucose vẫn chưa được kiểm soát thỏa đáng bằng ≥ 3 loại thuốc, nếu bệnh nhân nghi ngờ bị thiếu insulin hoặc lượng đường trong máu ở mức rất cao. Dù không phổ biến, đái tháo đường loại 1 khởi phát người lớn có thể là nguyên nhân. Trong hầu hết các trường hợp, ở phụ nữ mang thai, insulin nên thay thế các thuốc hạ đường huyết không chứa insulin.

Liệu pháp phối hợp rõ ràng nhất là sử dụng insulin với biguanides uống và thuốc tăng nhạy insulin. Phác đồ thay đổi từ tiêm 1 mũi mỗi ngày của insulin tác dụng trung gian hoặc tác dụng kéo dài (thường trước khi đi ngủ) tới phác đồ tiêm nhiều mũi sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường loại 1. Nói chung, phác đồ hiệu quả đơn giản nhất được ưu tiên. Vì kháng insulin, một số bệnh nhân đái tháo đường loại 2 đòi hỏi nhu cầu liều insulin lớn (> 2 đơn vị/kg/ngày). Một biến chứng thường gặp là tăng cân, chủ yếu là do giảm glucose trong nước tiểu và cải thiện hiệu quả trao đổi chất.

Thuốc hạ đường huyết đường uống